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Suscetibilidade genética e COVID-19

16.06.2020

Por: Mell

Autora: Mirelle A. Casagrande (@mirellecomdoiseles)

Revisão: Fernando Kokubun (@fernandokokubun) e Mellanie F. Dutra (@mellziland)

Inicialmente parecia que apenas idosos e pessoas com doenças crônicas estavam em risco de desenvolver formas graves de COVID-19 e ir a óbito. Surgiram assim os chamados grupos de risco, para pessoas com idade avançada, doença respiratória, diabetes, entre outras, receberem cuidados especiais. Porém, em março, quando a pandemia foi decretada pela OMS, já eram observados diversos casos de pessoas jovens e saudáveis, incluindo crianças, compondo as listas de vítimas da doença. Com indivíduos saudáveis apresentando níveis graves de infecção, surgiram hipóteses de que fatores genéticos poderiam afetar a suscetibilidade à contaminação. Nesse contexto, discussões foram levantadas acerca de diferenças inatas na resposta imune (8). 

Nos casos severos de infecção, a COVID-19 leva a uma exacerbada produção de citocinas, moléculas importantes para ativar a reposta imune auxiliando no combate a agentes invasores e na recuperação do organismo, porém em grande quantidade formam uma  “tempestade de citocinas”, resposta inflamatória sistêmica severa. Associado a isso, uma baixa circulação de linfócitos T, as células de defesa do sistema, tão baixos a nível de exaustão, cujas causas podem ser questões-chave para o entendimento da doença. (1)

Pequenas variações na sequência do DNA humano originam diferenças genotipais como a dos tipos sanguíneos do sistema ABO, que respondem por expressões diferentes de moléculas efetoras do sistema imune. Por esse motivo, os grupos sanguíneos desempenham papel diferencial  na  suscetibilidade a doenças infecciosas e não infecciosas (9).

Pessoas com tipo sanguíneo A são mais propensas à contaminação pelo novo coronavírus, enquanto as do tipo O são mais resistentes. A questão surgiu a partir de estudos sobre a Sars-Cov-1, sendo agora demonstrado que a Sars-Cov-2 também afeta mais o tipo A, evidências que têm apoio em pesquisas laboratoriais in vitro e em análise epidemiológicas (10,11,12). O tipo sanguíneo O possui anticorpos anti-A, que parecem diminuir a taxa de infecção por impedir a adesão viral nos seus receptores-alvos, nas células  que expressam a enzima conversora de angiotensina (ACE2). (link para o artigo do site que aborda o assunto https://www.resumoescolar.com.br/biologia/sangue-sistema-abo/).

Há alguns anos, foi demonstrado que possuir o sangue tipo A aumenta em mais de 20% as chances de trombose (9). Isso levantou a possibilidade de a atividade pró-coagulante estar intrinsecamente associada com variantes genéticas no locus ABO. Essa relação também pode ser observada no caso de Sars-Cov-2, pois assim como indivíduos do tipo A apresentam mais suscetibilidade à doença, os pacientes mais graves apresentam níveis mais altos de marcadores de coagulação do sangue, como o dímero-D (5,6). 

O que então pode haver em comum entre o novo coronavírus, sistema imune, trombose e sistema ABO?

Dois grandes estudos multicêntricos europeus publicados em modo pre print nas últimas semanas ajudam a lançar luz sobre a questão, com a  identificação de proteínas e loci gênicos envolvidos na patologia (3,7).

Um dos estudos identificou uma série de proteínas que foram diferencialmente expressas entre indivíduos contaminados e saudáveis. Em resumo, as proteínas que foram identificadas convergem na via da interleucina 6 (IL-6), a mediadora central da resposta imune de fase aguda, com atividade pró-inflamatória e pró-coagulante, atuando tanto a nível periférico, em tecidos musculares e adiposos, quanto no sistema nervoso central. O estudo revela que sua ação em excesso seria a causa da tempestade de citocinas, bem como do aumento da coagulação sanguínea. Anteriormente, uma pesquisa menor já havia indicado fatores que poderiam predizer um agravamento dos sintomas dos pacientes (5). Com uso de técnicas de análises clínicas de baixo custo e alta precisão, 27 proteínas foram identificadas na pesquisa e os pesquisadores apontam que elas poderiam servir como biomarcadores prognósticos, isto é, ajudar a prever a intensidade que a doença pode alcançar em cada caso e, assim, intervir precocecemente (7).

A outra pesquisa aponta variações em genes que poderiam ser potencialmente determinantes para o acometimento e a severidade de COVID-19. Essas variantes se encontram em locais, dentro dos cromossomos, como os 3p21.31 e 9q34.2. As variantes identificadas no estudo teriam função relacionada com as células que expressam ACE2, com ações relevantes na resposta imune como a liberação de moléculas reguladoras de células do sistema imune, as quimiocinas, e atuação localizada de linfócitos T do tipo CD8+, bem como por maior falha respiratória associada ao grupo A do sistema sanguíneo ABO. Essas variações podem ajudar na compreensão das respostas disfuncionais do sistema imune, que alguns indivíduos apresentam, e também apontam uma interrelação com fundamentação genética para as características que os pacientes acometidos pela COVID-19 apresentam (3).

Referências

1. Diao, Bo et al. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Front Immunol. 1 May 2020. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7205903/

2. Du, Rong-Hui et al. Predictors of mortality for patients with COVID-19 pneumonia caused by SARS-CoV-2: a prospective cohort study. Eur Respir J. 7 May 2020. Disponível em 10.1183/13993003.00524-2020

3. Ellinghaus, David et al. The ABO blood group locus and a chromosome 3 gene cluster associate with SARSCoV-2 respiratory failure in an Italian-Spanish genome-wide association analysis. medRxiv preprint. 2 jun 2020. Disponível em https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.31.20114991v1.full.pdf

4. Han, Huan et al. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors. Emerging Microbes and Infections. 31 May 2020. Disponível em https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1770129

5. Han Huan et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 16 Mar 2020. Disponível em https://www.degruyter.com/view/journals/cclm/58/7/article-p1116.xml

6. Huang, Chaolin et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 15-21 Feb 2020. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7159299/

7. Messner, Christoph B et al. Ultra-high-throughput clinical proteomics reveals classifiers of COVID-19 infection. Cell Systems. 01 June, 2020. Disponível em https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2405-4712%2820%2930197-6

8. Reuters. Proteins in COVID-19 Patients’ Blood Could Predict Severity of Illness, Study Finds. The New York Times. Disponível em https://www.nytimes.com/reuters/2020/06/02/world/europe/02reuters-health-coronavirus-markers.html

9. Sode, Birgitte F et al. Risk of venous thromboembolism and myocardial infarction associated with factor V Leiden and prothrombin mutations and blood type. CMAJ. 19 Mar 2013. Disponível em https://www.cmaj.ca/content/185/5/E229.long

10. Zhao, Jiao et al. Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility. medRxiv preprint. 27 Mar 2020. Disponível em https://doi.org/10.1101/2020.03.11.20031096.

11. Zietz, Michael; Tatonetti P. Testing the association between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death. 11 Apr 2020. medRxiv preprint Disponível em https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.08.20058073v1.full.pdf

12. Zhou, Fei et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. 9 Mar 2020. Disponível em https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)30566-3.pdf

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