Autor: Larissa Brussa Reis (@laribrussa)
Revisores: Mel Markoski (@melmarkoski), Isaac Schrarstzhaupt (@schrarstzhaupt), Marcelo Bragatte (@marcelobragatte)
Imagem extraída da cartilha dos direitos dos participantes de pesquisa da Comissão Nacional de ética em pesquisa (Conep).
Vamos falar um pouquinho sobre os participantes de uma pesquisa? Com essa questão dos testes de fase 3 das vacinas para COVID-19 se tem falado muito sobre assuntos como Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), questões éticas envolvidas nas pesquisas, participantes de estudos, vantagens e desvantagens, etc. Nesse texto vamos falar um pouco sobre isso e as problemáticas que as farmacêuticas desenvolvedoras das vacinas podem encontrar em alguns países, já que a corrida das vacinas teve sua “campeã” antes do final de testes das outras concorrentes.
De maneira bem resumida, temos, em uma escala de maior para menor poder, os seguintes tipos de estudos: Metanálise, Revisão sistemática, Ensaio clínico randomizado, Ensaio de coorte, Estudo caso-controle, Estudo transversal, Relato de caso, Estudos pré-clínicos e Estudos experimentais (Figura 2). Para mais informações sobre cada um, temos esse texto excelente da Rede.
Figura 2. Tipos de estudos científicos.
Segundo o Conselho Nacional de Saúde, o Brasil hoje tem mais de 370 pesquisas científicas sendo desenvolvidas no âmbito de tratamento e combate à COVID-19, conforme boletim publicado em maio de 2020. Os estudos têm características metodológicas diversas e um número variável de participantes, sendo desde uma pessoa (relato de caso), passando por 1.300 (ensaio clínico), até a previsão de inclusão de mais de 14 mil pessoas (estudo epidemiológico de base populacional). A diversidade de temas abordados nas pesquisas também é grande, pois temos estudos com suplementação de vitamina D, plasma convalescente como alternativa terapêutica, estudos sobre a evolução da prevalência da infecção no país, estudo exploratório de COVID-19 e gravidez, estudos com cannabidiol, avaliação da eficácia e segurança da administração oral de hidroxicloroquina em associação à azitromicina e ensaios com uso de células-tronco mesenquimais, além é claro dos testes de fase 3 das vacinas candidatas das empresas Pfizer, Astrazeneca, Sinovac e Jannsen (Figura 2) e um estudo envolvendo a administração da vacina de bacillus Calmette Guérin (BCG), investigada no contexto da doença.
Figura 2. Mapa das vacinas em teste no Brasil. Fonte: Ministério da Saúde, 2020.
Aqui no país, o Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) é responsável pela análise ética e autorização dos projetos de pesquisa envolvendo seres humanos. Diante da pandemia e da emergência para enfrentar a doença, esta comissão criou ações para agilizar as análises, como o estabelecimento de câmaras técnicas que funcionam em três períodos do dia, durante os sete dias da semana. O Conep mantém tudo atualizado no site https://conselho.saude.gov.br/publicacoes-conep. Isso serve para garantir a segurança e a transparência dos estudos e a ética por parte dos pesquisadores e dos participantes.
A Conep e os Comitês de ética em pesquisa (CEPs) institucionais utilizam uma ferramenta virtual para o registro e tramitação dos documentos referentes aos projetos de pesquisas que envolvem seres humanos, a Plataforma Brasil. A plataforma foi criada com o objetivo de aperfeiçoar e intermediar a tramitação dos projetos de pesquisa em seres humanos entre os pesquisadores, Comitês de Ética e Conep. A ferramenta possui recursos de proteção do banco de dados e permite que todos tenham acesso aos dados públicos de todas as pesquisas aprovadas.
Outro instrumento importante é o TCLE, sigla para Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, que é o documento onde deve constar o detalhamento dos direitos, dos procedimentos, dos riscos e dos benefícios associados à escolha de participar de uma pesquisa. É formulado e apresentado pelo pesquisador e deve ser redigido de maneira clara e objetiva, de modo que qualquer pessoa possa entender, independente do grau de instrução. É através deste documento que o participante de uma pesquisa entende de forma clara os objetivos do estudo e de sua participação, além de conhecer os riscos, benefícios, desdobramentos, etc. Após receber os esclarecimentos através do TCLE, a pessoa pode consentir ou não em participar, entendendo que essa participação é voluntária e que poderá sair da pesquisa quando quiser sem qualquer tipo de ônus ou constrangimento e com a garantia de sigilo de seus dados.
O momento da elaboração do TCLE, bem como da sua aplicação e entendimento por parte do participante é crucial. É responsabilidade dos pesquisadores que todas as dúvidas do participante sejam respondidas no TCLE e durante a sua aplicação. A decisão de assinar e concordar em participar da pesquisa é inteiramente pessoal (como participante de pesquisa ou como representante legal). O registro do consentimento do participante se dá pela assinatura do TCLE.
Pesquisas que envolvem menores de 18 anos devem ter TCLE e também TALE, Termo de Assentimento Livre e Esclarecido. O TALE deve ter linguagem acessível para os menores ou para os legalmente incapazes, como indicado na Resolução CNS no 466/2012. A forma de registro escolhida pelo pesquisador leva em consideração características individuais, sociais, linguísticas, econômicas e culturais do participante da pesquisa e em razão da metodologia aplicada no estudo.
E falando em participantes, foi desenvolvida uma cartilha que reúne os direitos das pessoas que se disponibilizam a serem voluntárias das pesquisas. Essa cartilha pode ser acessada aqui e foi feita baseada nas resoluções CNS no 466/12 e CNS no 510/16, principais orientadoras sobre ética em pesquisa no Brasil.
Em relação aos direitos do participante de pesquisa, eles garantem a manutenção da integridade e dignidade dos mesmos durante a participação em estudos. Além das normativas existentes, o pesquisador responsável tem o dever de incluir todos estes direitos no projeto e garanti-los antes, durante e após a pesquisa. A seguir, destaquei alguns aqui que considero fundamentais:
1) Receber informações de forma clara: O pesquisador responsável tem o dever de fornecer informações (de forma oral e registrada no TCLE) com clareza, destacando o recebimento de assistência integral e imediata, de forma gratuita, pelo tempo que for necessário, em caso de danos decorrentes da pesquisa. Também deve assegurar o ressarcimento de todos os gastos (se houver) que você e seu acompanhante terão ao participar da pesquisa;
2) Respeito à autonomia de decisão: A decisão é sua! Por isso, o pesquisador responsável pelo estudo deixa o participante à vontade pelo tempo que for necessário. Você deve tomar a decisão sobre a sua participação ou não na pesquisa, de forma livre. Liberdade para aceitar ou recusar sua participação no estudo; Liberdade para retirar o seu consentimento em qualquer fase da pesquisa; Liberdade para retirar o consentimento de uso e guarda do material biológico;
3) Receber assistência por danos de forma gratuita: A Resolução CNS n° 466/12 define como dano associado (ou decorrente) da pesquisa: “agravo imediato ou posterior, direto ou indireto, ao indivíduo ou à coletividade, decorrente da pesquisa”. O pesquisador, o patrocinador e as instituições envolvidas na pesquisa têm o dever de proporcionar assistência imediata, bem como se responsabilizar pela assistência integral aos participantes da pesquisa no que se refere às complicações e danos decorrentes da pesquisa;
4) Requerer indenização por danos: os participantes da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano resultante de sua participação na pesquisa, previsto ou não no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, têm direito à indenização por parte do pesquisador, do patrocinador e das instituições envolvidas na pesquisa;
5)Ter acesso aos resultados dos exames realizados durante os estudos: O pesquisador tem o dever de conceder ao médico do paciente ou ao próprio paciente o acesso aos resultados de exames e dos tratamentos, sempre que solicitado ou indicado. Neste item se enquadram as questões de testes das vacinas para COVID-19.
Em ensaios clínicos e testes de vacinas, é importante que os participantes sejam divididos em grupos, envolvendo principalmente a administração do composto a ser estudado e de um composto sem função, chamado de placebo. Os testes de vacinas para COVID-19 são do tipo duplo-cego, ou seja: nem o participante e nem a equipe envolvida na administração da vacina sabem qual substância está sendo administrada em quem. Os testes são feitos dessa forma para evitar possíveis vieses, ou seja, evitar que se encontrem diferenças que ocorrem devido a outras questões que não são relacionadas ao composto administrado, como por exemplo, efeitos psicológicos e sugestivos como sentir efeitos colaterais da vacina, quando na verdade tomou o placebo.
Nos últimos dias, estamos acompanhando os primeiros desdobramentos da aprovação emergencial da vacina da Pfizer no Reino Unido e Estados Unidos, e algumas discussões têm surgido a respeito dos participantes que recebem a vacina placebo nos testes: seria antiético que eles estejam desprotegidos em relação aos voluntários que recebem de fato a vacina? Foi publicada no The New York Times https://www.nytimes.com/2020/12/02/health/covid-vaccine-placebo-group.html uma notícia nesse sentido. Segundo a notícia, está ocorrendo uma problemática envolvendo os participantes que receberam placebo ao invés da vacina da farmacêutica Janssen-Cilag (divisão da Johnson & Johnson). Os primeiros TCLEs assinados pelos participantes dos estudos garantem que os participantes que receberam placebo seriam priorizados na fila para receber a vacina, assim que ela fosse aprovada. E agora, após receberem as duas doses do composto, os participantes teriam sido convidados a assinar um novo TCLE, se comprometendo a continuar participando do estudo e dessa vez sem a garantia aos participantes do grupo placebo de receber a vacina.
Essa questão nos leva a muitas reflexões… Os direitos dos participantes que descrevi anteriormente acabam fazendo parte de uma discussão maior, que envolve as razões que estão por trás da tomada de decisão de cada um. Por isso é tão importante reforçar as questões no TCLE, deixando claro quais serão os acordos pré-estabelecidos, incluindo o direito de desistência em qualquer fase do estudo. Por mais que a escolha de participar de um estudo não deva ser embasada somente em uma possível vantagem pessoal, obter algum tipo de vantagem pode ser a motivação principal de muitos participantes. Com o direito de desistir do estudo, o participante fica “seguro” e pode retirar sua participação caso não concorde com algo. Isso inclui escolher continuar ou não no estudo sem receber a vacina que está sendo testada, mesmo que já tenha alguma vacina autorizada em caráter de urgência que esteja sendo distribuída.
A decisão da Janssen vai de encontro com algumas declarações do início de dezembro. Dezoito renomados especialistas em vacinas – incluindo um pesquisador da Food and Drug Administration (FDA, principal órgão regulamentador dos Estados Unidos) – argumentaram que vacinar os participantes dos grupos placebo logo no início seria desastroso para a integridade dos testes. Segundo esses especialistas, se todos os voluntários que receberam as injeções de placebo fossem subitamente vacinados, os cientistas não teriam mais uma métrica de comparação, ou seja, não seriam mais capazes de comparar a saúde daqueles que foram vacinados com os que não foram. Essas e outras preocupações foram expostas em um comentário no The New England Journal of Medicine, por Richard Peto, um estatístico médico da Universidade de Oxford. Segundo Peto, os participantes dos testes que receberam placebo devem ser o último grupo a receber o imunizante, ao invés de terem prioridade como foi prometido em alguns testes. Ele também argumenta que, uma vez que um grupo de placebo desapareça dos testes, a chance de coletar mais dados livres de viés sobre as vacinas contra o novo coronavírus, como a duração da imunidade adquirida pela vacina, por exemplo, desaparecerá. Outra questão seria a de que permitir que um teste continue também pode ser bom para os resultados financeiros da empresa desenvolvedora, porque saber quando a imunidade de uma vacina começa a diminuir determinará a frequência com que as pessoas precisarão de seu produto.
Por outro lado, as duas empresas na frente da corrida de vacinas dos EUA, Pfizer e Moderna, relataram taxas de eficácia de cerca de 95%. É improvável que esperar que mais voluntários que venham a desenvolver a Covid-19 mudem muito esse número. O Dr. Anthony S. Fauci, diretor do National Institute of Allergy and Infectious Diseases, esboçou uma maneira possível de equilibrar a obrigação de manter os participantes que tomaram o placebo com a necessidade de mais dados dos ensaios. Os fabricantes de vacinas poderiam dar a vacina a todos os que receberam o placebo – ao mesmo tempo que deram o placebo a todos os que receberam a vacina. Nenhum dos participantes do ensaio saberia em que ordem recebiam as doses. Dessa forma, o julgamento poderia continuar cego.
Nesse cenário, os pesquisadores seriam capazes de comparar os dois grupos para ver se a proteção da vacina diminuiu com o tempo. O novo grupo de placebo vacinado ainda desfrutaria de uma forte resposta imunológica, enquanto as pessoas vacinadas originalmente a partir de julho de 2020 podem ter uma resposta mais fraca. Se ambos os grupos permanecerem com baixo risco de infecção, isso mostraria que a vacina possui efeitos de longa duração.
O problema provavelmente chegará ao auge na situação de aprovação definitiva e distribuição em larga escala da vacina Pfizer para Covid-19. Enquanto isso, os participantes dos testes da Moderna, outra vacina que está apenas uma semana atrás da Pfizer, teriam que aguardar a finalização desses testes, mesmo com uma vacina já disponível. À medida que novos grupos de pessoas se tornam elegíveis para a vacinação com a Pfizer, é possível que os dois ensaios de vacinas possam perder gradualmente algumas pessoas em seus grupos de placebo à medida que as pessoas desistem de continuar participando dos estudos para obter as vacinas autorizadas. Nesse sentido, a Moderna ainda não se manifestou estabelecendo uma política para seu grupo de placebo. Os pesquisadores envolvidos devem se reunir em breve para alinhar essas questões.
A aprovação da Pfizer pode ter um impacto maior sobre os outros dois testes clínicos em estágio final em andamento nos Estados Unidos, administrados pela Johnson & Johnson e AstraZeneca. A Johnson & Johnson espera obter os primeiros resultados de seu ensaio em janeiro ou fevereiro – mas isso dependerá de seu grupo de placebo permanecer não vacinado. Enquanto isso, os participantes maiores de 65 anos, por exemplo, já serão elegíveis e terão a vacina aprovada à disposição.
Para tentar superar esse possível problema de evasão dos participantes dos testes, o grupo da pesquisadora Holly Janes, bioestatística do Fred Hutchinson Cancer Research Center, em Seattle, e seus colegas, estão se preparando, trabalhando em métodos estatísticos para extrair o máximo de insights dos testes, não importa qual seja seu destino. Apesar de não ser o ideal do ponto de vista puramente científico, porque se perde a comparação direta entre a vacina e o placebo, é uma tentativa de encontrar um equilíbrio entre fazer o que alguns argumentam ser certo para os participantes e maximizar o valor para a saúde pública que resulta desses testes.
Sabemos que está acontecendo uma verdadeira corrida pelas vacinas. Nessa corrida, as empresas produtoras das vacinas precisam apresentar dados de eficácia, a partir de experimentos adequados envolvendo o grupo vacinado e o grupo placebo. Porém, com essa questão de disponibilidade de vacina aprovada, se torna complicado que os placebos continuem sem tomar a vacina aprovada, para que possam continuar participando das vacinas em teste. Nesse sentido, se torna essencial uma outra avaliação além da eficácia, a avaliação de não inferioridade. Esses ensaios de não inferioridade servem para demonstrar que as vacinas que serão aprovadas algum tempo depois das primeiras (Pfizer e Moderna, por exemplo) não são inferiores às que já estão sendo aplicadas na população. São ensaios que demandam muitos recursos, visto que são necessários até 100 vezes mais participantes do que os ensaios de eficácia, se tornando inviáveis. O que pode acontecer a médio prazo é o surgimento de correlatos pela Organização Mundial da Saúde, demonstrando proteção das vacinas por presença de células T ou detecção de anticorpos, por exemplo. A partir do mês de junho os ensaios precisam ser finalizados para evitar essa situação.
Aqui no Brasil ainda não temos ideia de como essa questão vai se desenrolar. Apesar de termos um dos melhores Planos Nacionais de Imunização para outras vacinas, este ano nosso governo está bastante desorganizado nestas questões. Estamos vendo uma politização desnecessária das vacinas, incluindo até mesmo debates sobre a origem da vacina que beiram a xenofobia. Com todos estes problemas, no momento em que as vacinas forem sendo aprovadas no Brasil, teremos mais essa questão sobre os grupos placebo para discutir, que se juntará a todos os outros debates que não precisam nem estar ocorrendo. Com isso, corremos o risco de uma questão importante como esta ficar perdida em meio a discussões sem relevância.
Referências (além das citadas no texto):
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2033538
Diário da Peste #35 https://www.youtube.com/watch?v=fdpAZYd5mdA
