Texto traduzido de Artaud C., Kara L., Launay O. (2019) In: Ariey F., Gay F., Ménard R. (eds) Malaria Control and Elimination. Methods in Molecular Biology, vol 2013. Humana, New York, NY
Imagem feita por Mellanie F. Dutra (Twitter: @mellziland)
O desenvolvimento de uma nova vacina é o resultado de um longo processo envolvendo várias etapas. Durante todas as fases do desenvolvimento, a prioridade é a segurança do novo produto. A fase inicial de pesquisa dura de 1 a 5 anos e é seguida por uma fase de desenvolvimento clínico e farmacêutico (fases pré-clínica e clínica), que pode durar de 15 a 20 anos, em média, antes da obtenção do licenciamento. Há exceções, como a vacina contra a malária para a qual a pesquisa está em andamento há mais de 30 anos e pelo menos 30 vacinas candidatas foram avaliadas. Existe a perspectiva da vacina para o SARS-CoV-2 ser desenvolvida ainda em 2021/2022, 1-2 anos após o início da pandemia.
As vacinas representam a classe mais diversa de candidatos a produtos na indústria farmacêutica (por exemplo, vírus vivos atenuados ou inativados, proteínas purificadas ou recombinantes, vacinas polissacarídicas e conjugadas, vacinas de DNA, vacinas terapêuticas, adjuvantes).
O teste pré-clínico é um pré-requisito para seguir para a fase clínica e inclui todos os aspectos do teste, caracterização do produto, estudos de prova de conceito/imunogenicidade (capacidade de gerar resposta do sistema imunológico) e testes de segurança em animais realizados. Uma vez demonstrada a prova de conceito, avança-se para o desenvolvimento do produto. O desenvolvedor da vacina identifica um fabricante estabelecido que será capaz de fornecer informações para demonstrar conformidade com os princípios das Boas Práticas de Fabricação (BPF). As BPF são essenciais para garantir que os produtos sejam consistentemente produzidos e controlados de acordo com os padrões de qualidade apropriados para utilização prevista e exigida pela autorização de introdução no mercado. Após a validação por uma pessoa qualificada (QP), um farmacêutico, biólogo ou químico licenciado, com anos de experiência em fabricação farmacêutica, um certificado de análise (CoA) é editada – a vacina é “liberada” para testes pré-clínicos ou clínicos.
O objetivo de um estudo pré-clínico de segurança em animais é avaliar os efeitos farmacológicos e toxicológicos de uma nova vacina antes e paralelamente ao desenvolvimento clínico. Essa avaliação inclui estudos in vitro e in vivo. Os reguladores incentivam o desenvolvedores/fabricantes de vacinas a fazer ensaios em células para minimizar ao máximo o uso de animais em pesquisas. Por razões éticas, solicita-se a aplicação do conceito 3Rs de “Substituir, Reduzir, Refinar” ao projetar os estudos pré-clínicos.
Os objetivos desses estudos são:
(a) fornecer informações sobre toxicidade sistêmica e tolerância local;
(b) identificar potenciais órgãos-alvo para toxicidade e avaliar se essa toxicidade é reversível;
(c) identificar parâmetros de segurança para monitoramento clínico e ajudar a planejar protocolos para estudos clínicos subsequentes em seres humanos;
(d) identificar uma dose segura inicial e esquemas subseqüentes de aumento da dose em humanos.
A escolha das espécies animais é uma questão complicada, pois devem atender a vários critérios. Elas devem ser capazes de desenvolver uma resposta imune à vacina que seja semelhante à esperada em humanos após a vacinação e deve ser suscetível à infecção pelo organismo. No entanto, na maioria das vezes, nenhum modelo animal atende a todos esses critérios. Nesse caso, fatores práticos devem ser considerados, como a viabilidade da via de administração e o volume a ser administrado, bem como a disponibilidade de reagentes para análises imunológicas. Roedores e coelhos são frequentemente usados para estudos de segurança de vacinas, embora os macacos às vezes sejam a escolha mais apropriada. Em todos os casos, a regra 3R deve ser aplicada. No entanto, qualquer sinal observado de estudos de toxicidade pré-clínica deve ser cuidadosamente tratado em ensaios clínicos em humanos e pode exigir testes pré-clínicos adicionais. Após isso, pode-se enviar um dossiê regulatório à autoridade nacional competente para aprovação. Ele deve incluir a descrição dos processos de fabricação e teste e um resumo dos resultados dos estudos de toxicidade e deve descrever o estudo clínico proposto.
Os ensaios da Fase 1 têm como objetivo fornecer uma avaliação preliminar da segurança e imunogenicidade do candidato a vacina em um pequeno número de voluntários adultos monitorados de perto. O objetivo é coletar informações sobre segurança e observar a resposta imune após a administração da vacina candidata. Normalmente, apenas duas ou três doses são testadas, pois as doses já foram avaliadas durante as fases pré-clínicas em modelos animais. Geralmente, esses estudos de fase 1 são cegos, com controle de dose variada, controlados por placebo, envolvendo 20 a 80 indivíduos e podem durar até 1 ano. Os ensaios da fase 2 visam fornecer mais informações sobre segurança e imunogenicidade e dados sobre as doses e o cronograma da vacina candidata que será usada no estudo da fase 3. Os estudos da fase 2 são maiores que os estudos da fase 1 e envolvem várias centenas de participantes (geralmente de 100 a 300). Eles avaliam a imunogenicidade da vacina e fornecem estimativas preliminares de eventos adversos comuns. Eles geralmente são estudos controlados e randomizados. Os estudos da fase 2a concentram-se na localização de imunogenicidade, dose e programação, enquanto os estudos da fase 2b são projetados como ensaios de eficácia de prova de conceito. Os estudos de fase 3 são ensaios em larga escala que precisam fornecer uma avaliação definitiva da eficácia e uma avaliação mais completa da segurança. Envolvem milhares de indivíduos e às vezes dezenas de milhares quando são projetados para avaliar eventos adversos raros. Finalmente, os estudos de pós-comercialização da fase 4 são projetados para fornecer avaliações adicionais de eventos adversos raros e avaliar a eficácia da nova vacina na “vida real” e a duração da imunidade induzida pela vacina.
Várias diretrizes sobre vários aspectos dos ensaios clínicos de vacinas estão disponíveis na OMS, no FDA e no EMA.
