Autora: Melissa M. Markoski (@melmarkoski)
Revisores: Marcelo A. S. Bragatte (@marcelobragatte), Luciana Santana (@lucfsantana1812), Mellanie Fontes-Dutra (@mellziland)
Fonte da imagem: https://revistagalileu.globo.com/Cultura/noticia/2018/04/guerra-infinita-o-que-os-fas-estao-achando-do-filme-dos-vingadores.html
Palavras-chave: COVID-19, imunidade, vacinas, marvel.
Nestas primeiras semanas de 2021, a revista Science publicou alguns artigos e textos a respeito de estudos que, assim como muitos outros, vem nos auxiliando no entendimento de questões relacionadas à COVID-19 e ao SARS-CoV-2 no âmbito da resposta imune. Os artigos (também informados nas referências deste texto) referem-se a fatores como a exaustão de células T em pacientes com COVID-19 severa, células T auxiliares residentes que influenciam na memória de células B e T citotóxicas e proteção respiratória, as diferenças da resposta imune entre os sexos, a memória de células B em pacientes após 6 meses de COVID-19 (texto sobre artigo do The Lancet), precursores de células T citotóxicas de memória que resistem a dano de DNA e deleções que causam escape da proteína Spike do SARS-CoV-2 à ação dos anticorpos. Como pode ser visto pelos títulos dos estudos, a Imunologia é uma das tantas áreas da ciência que nos deixa confusos com seus muitos nomes e mecanismos, que são decorrentes do grande número de células e moléculas envolvidas nos diversos processos relacionados a ela. Por isso, a ideia aqui é explicar esses artigos de maneira mais “tangível”… Ou, talvez de uma forma que o grande Stan Lee, que abrilhantou o universo dos super-heróis, fosse apreciar. Assim, esse texto é também uma forma de homenageá-lo. Recentemente, a Rede Análise COVID-19 publicou um texto sobre a relação entre o SARS-CoV-2, memória imunológica e convalescença. Deste modo, o convidamos a dar uma lida nesse nosso texto, pois ele também explica alguns tópicos que serão abordados aqui. Bom, pegue sua pipoca e acompanhe essa aventura pelo nosso sistema imune em sua luta contra os invasores!
Em Nova Iorque, nariz do planeta Terra, nosso corpo, o vírus SARS-CoV-Thanos faz investidas em busca das joias do infinito, os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), que lhe garantem acesso às células e muito, mas MUITO, poder dentro do nosso corpo. Tony Stark bolou uma forma de proteger a chegada de Thanos através de um sistema de defesa de fibras sobrepostas que repelem seus ataques através de barreiras que promovem impacto, inércia e difusão. Esse sistema, conhecido como a máscara, ainda conta com a ajuda de Heimdall, guardião de Asgard, que instituiu que a Bifrost deveria ter pelo menos dois metros de distanciamento, e dos magos, liderados pelo Doutor Estranho, que lançam feitiços de afastamento e de dispersão de aglomerações. Tais feitiços haviam funcionado muito bem contra o vírus da influenza Dormammu pouco tempo atrás… Bruce Banner avaliou tudo e bateu o martelo dizendo que, para funcionar, seria necessária uma limpeza em tudo que se aproximasse de Nova Iorque. Então, os Guardiões da Galáxia foram acionados para garantir que tudo que chegasse à Terra passasse por uma espécie de purificação, através de um muro galáctico de água + sabão criado por Rocky, que ele mesmo denominou de A higienização. Eventualmente, Rocky também utilizava álcool a 70% em seu muro.
O problema é que Thanos deu um jeito de driblar esse sistema de defesa. Aproveitou-se de um dia em que a Terra ficou desprotegida: Peter Quill estava stalkeando a Gamora, Dr Estranho e Wong haviam saído para comer um sanduíche de atum em um multiverso e a armadura que Stark havia planejado para a Terra era constantemente criticada pelo general Ross, que por vezes acabava desligando o sistema. Inclusive, o general Ross defendia que a Terra deveria ser protegida por Loki! E todos nós sabemos que Loki poderia até fazer outras coisas, mas nunca poderia defender a Terra contra Thanos (texto que ajuda a entender que o “tratamento precoce” não funciona contra a COVID-19 aqui)! Ou seja: flopou tudo! Fato é que levou algum tempo para que o pessoal soubesse que Thanos havia chegado à Nova Iorque e que estava atrás das joias do infinito…
Quem notou a presença de Thanos na Terra foi a Capitã Marvel, responsável pela defesa inata. Carol Danvers, que tinha uma força sobre-humana, lançou seus poderes com todas as citocinas e interferons que tinha à disposição. Em outros sistemas, ela já havia enfrentado Thanos com essas armas e vencido a batalha. Gavião Arqueiro, uma célula exterminadora natural, se aliou à Capitã para ajudar na batalha. Contudo, dessa vez, todos esses poderes unidos não estavam sendo suficientes. Ele havia conseguido escapar dos ataques e desaparecido de Nova Iorque. Pior, Thanos havia encontrado a joia do Poder e a joia da Mente por lá, tendo agora muita força e podendo causar sérias dores-de-cabeça na Terra. Para piorar a situação, a força dos ataques da horda de Thanos e a defesa de nossos heróis havia provocado o rompimento de uma barragem no Rio Hudson, o que causou um enorme alagamento em Nova York… uma confusão só! Mas, para onde Thanos teria ido? Carol então pediu ajuda aos neutrófilos Homem-Formiga e Vespa que, por conseguirem diminuir de tamanho através da partícula Pym, podiam se infiltrar em diversos locais. Foi então que eles descobriram o paradeiro de Thanos: ele estava indo rumo à Wakanda, pulmão da Terra. Foi neste momento que Carol achou melhor avisar a SHIELD.
Nick Fury saiu pistolando todo mundo, afinal a SHIELD era responsável pelo sistema de defesa da Terra, ou seja, a apresentação de toda e qualquer partícula estranha que chegasse ao planeta. Fury agia tal qual uma célula dendrítica, apresentando as estratégias e explicando aos Vingadores o que deveriam fazer ao encontrar Thanos. O primeiro a agir foi o Hulk. Na sua forma de monócito, Bruce Banner viajou até Wakanda e, chegando lá, se transformou na sua forma de macrófago Hulk. Ele travou uma luta intensa contra Thanos para tentar proteger Wakanda… Mas nem o Hulk foi capaz de pará-lo! Então, Banner avisou a SHIELD que deveria ser montada uma resposta específica. E assim, os demais Vingadores foram recrutados para lutar contra o vírus. Contudo, a essa altura, Thanos também já havia se apoderado da Joia da Realidade, o que agora lhe permitia criar “ilusões” à SHIELD e Vingadores, driblando a defesa do Sistema Imune. Será que nossos heróis poderiam combater Thanos agora que ele já havia praticamente dominado a Terra?
Em sua defesa organizada, primeiro, o pessoal dos Vingadores se dividiu em dois times de linfócitos. O time do Capitão América, células T, ficou responsável pelo combate corpo-a-corpo, já que essas células se ligam umas às outras para executar a resposta; era composto pelo capitão Steve Rogers, Soldado Invernal, Viúva Negra, Pantera Negra, Okoye e Falcão. De outro lado, estava o time do Homem de Ferro, células B, fazendo o chamado ataque à distância e liberando poderes denominados imunoglobulinas (Ig, ou anticorpos). Com ele estavam Thor (poder de liberação de citocinas inflamatórias), Feiticeira Escarlate e Visão (poder IgA), Máquina de Combate (poder IgM, assim como Tony) e Homem-Aranha (poder IgG). Ok, você vai dizer que o Falcão também faz ataques à distância… Porém, ele é um linfócito T citotóxico, que atua liberando citotoxinas (perforina, granzima e granulisina) para tentar exterminar partes, ou os antígenos, de Thanos a mando de Fury ou do Capitão. O principal antígeno de Thanos, e para onde os Vingadores concentram seus ataques, era a sua manopla, também conhecida como proteína Spike. Além disso, quem foi recrutada para a organização dos ataques dos times foi a própria Viúva Negra, célula T regulatória (Treg) da parada toda. Dessa forma, a Nat podia dar uma regulada tanto nas forças do Capitão, quanto nas forças de Stark.
Bom, se você chegou até aqui entendendo quem faz o que, vamos aliar isso tudo aos estudos citados anteriormente. Primeiro, é importante destacar que através de estudos de transcriptômica, as células Treg, que possuem função de manutenção da tolerância a antígenos endógenos (como no caso de alguns cânceres) e na regulação da resposta imunológica dirigida a antígenos exógenos ou externos à célula (infecções) estão muito reduzidas em pacientes hospitalizados com COVID-19 [1]. Essas células são cruciais para que não ocorram respostas inflamatórias exacerbadas, como a “tempestade de citocinas”. Na verdade, a tempestade ocorre quando Thor não dá atenção para Nat e sai largando raio por tudo e lançando o Mjölnir alucinadamente, principalmente devido a seu estado um tanto quanto depressivo pós-destruição de Asgard… Assim, Thor acabou fazendo isso frente ao ataque chuva de fogos desencadeado por Thanos, o que acabou deixando Wakanda em péssimo estado.
Steve cumpriu muito bem o seu papel de célula T auxiliar, assessorando os demais nas defesas e ataques. As células T auxiliares residentes contribuem para uma formação primordial da defesa específica, tanto ativando outros tipos de células T, como células B [2]. Após a infecção por influenza, as células T provenientes de expansão clonal (proliferação de populações celulares específicas) migram e adquirem residência permanente no pulmão, onde são dependentes de células B e ficam prontas para responder rapidamente a uma infecção subsequente [3]. Não é que elas dependam totalmente, mas utilizam moléculas sinalizadoras oriundas dessas células, assim como Rogers utiliza o escudo feito pelo pai de Tony, e Bucky tem seu braço projetado por Shuri, a mega-inteligente irmã de T’Challa. Aliás, tanto Steve quanto Bucky já passaram um tempo em Wakanda, assim como as células T podem ficar residentes no pulmão.
As origens de desenvolvimento das células T de memória não são completamente conhecidas. Em um estudo realizado para a doença coriomeningite linfocitária (causada por um vírus transmitido por roedores), os pesquisadores observaram que durante a fase de expansão da infecção viral aguda havia um subconjunto diferenciado de células T citotóxicas, responsivas ao vírus, que possuíam características distintas [4]. Essas células apresentaram capacidade de auto-renovação, resistência a danos de DNA aumentada e memória. Aqui, a célula T de memória pôde ser gerada quando entrou em contato com os antígenos virais, o que foi visto através da expressão de receptores de superfície, como TCR e o de morte programada PD-1; adicionalmente, a célula T citotóxica também pode recrutar macrófagos. É como se Sam, em combate, estivesse mais protegido através de sua armadura e reconhecesse seus inimigos mais facilmente através de seu drone Asa Vermelha, ficando assim, de prontidão.
Outro fator importante a se destacar é a relação entre a gravidade da COVID-19 e o sexo. A doença chega a ser 1,7 vezes mais mortal em homens, em diferentes países, acima dos 30 anos de idade. Você pode ver que Thanos “pega leve” com sua filha Gamora e outras girls enquanto se enfurece muito mais os homens… não é à toa! A resposta fisiológica à infecção pelo vírus é iniciada quando a replicação viral é detectada por receptores de reconhecimento de padrões. Isso leva basicamente à ativação de dois sistemas que são aqueles coordenados pela Capitã Marvel que vimos anteriormente: a produção de interferons tipo I e tipo II, para limitar a replicação e a disseminação viral; a produção de citocinas, principalmente quimiocinas, que são moléculas que atraem os monócitos e neutrófilos, que podem fagocitar e eliminar células infectadas. Na COVID-19, observa-se que essa produção de quimiocinas é mais forte do que a de interferons. Nos pacientes com a forma grave da COVID-19, há concentrações elevadas de interleucinas (IL) inflamatórias, que são também citocinas, como a IL-6, IL-1β e IL-18. Quando a inflamação exacerbada acontece, isso é, o “poder” liberado pela Carol e Thor é tamanho que se torna descontrolável, órgãos como o pulmão podem apresentar patologia extensa, principalmente devido à infiltração maciça de monócitos e neutrófilos. Além de muitas explosões e raios, imagine muitos Hulks e Homens-Formigas, na forma gigantesca, tentando combater algo… certo que vai sobrar para mais alguém, não? E por que isso ocorre? Porque eles foram recrutados nesse ataque inicial que, conforme já vimos, não é específico. Por outro lado, uma defesa inata robusta pode eliminar os vírus mais rapidamente e é aqui que entra a diferença entre os sexos.
Diferenças sexuais, além dos órgãos sexuais, estão presentes entre as espécies e se estendem a sistemas fisiológicos, incluindo o sistema imunológico humano. A infecção por diferentes patógenos resulta em respostas imunes diferenciais e desfechos da doença por sexo. Embora essa característica dependa também da idade e outros fatores, o sexo masculino é mais frequentemente associado com menores respostas imunológicas e maior suscetibilidade e/ou vulnerabilidade a infecções, como no caso da COVID-19 [5]. Meninos, o mesmo ocorre para infecções pelo vírus da hepatite B e pelo HIV, onde o sexo masculino apresenta carga viral elevada. Adicionalmente, as mulheres geralmente montam uma resposta imune mais robusta às vacinas, como para as vacinas contra a gripe. Desculpa aí homarada, mas a coisa aqui no nosso corpitcho é mais organizada… hehehe. Você sabia que isso tem um fundamento evolutivo? O fato é que “as fêmeas sofrem maior pressão evolutiva em relação ao sistema imune, visto que a placenta é o resultado de um mosaico de vários retrovírus que foram incorporados no nosso genoma (endogenizados) e que permitiram o desenvolvimento do ‘parasita’ feto sem que o hospedeiro (mãe) morresse; mulheres lidam com um sistema de informação muito mais complexo, onde não se segue o ‘descarta/não-descarta’, mas o ‘isso, nesse momento, mesmo que prejudique meu organismo, não posso descartar”’, explicou-me meu marido, o biólogo Tiago Degrandi, baseado orgulhosamente em estudos que eu desconhecia, mas que fui procurar… [6].
Voltando a história, depois de uma verdadeira guerra imune contra SARS-CoV-Thanos, muitos Vingadores estavam exaustos e/ou feridos. Para aliviar os sintomas do estrago em Wakanda, armas forjadas com vibranium e pérolas Kimoyo (analgésicos, antipiréticos e antibióticos) foram distribuídas para ajudar a reparar algumas defesas, já que nada funcionava para eliminar Thanos ou inativar sua manopla. Peter Parker não tinha mais forças de tanta teia (anticorpos) que lançou na tentativa de bloqueá-la a alcançar as últimas joias que restavam. Thanos finalmente havia alcançado todas as joias e as colocado em sua manopla. Ele ergueu-se, mais poderoso do que nunca, bradando a expressão “eu sou inevitável”. Porém, antes que o conorathanos pudesse fazer o estalo de dedos e acabar com metade da vida do planeta, levando a Terra a sua destruição, todos os Vingadores, em um último ato desesperado de defesa, se uniram em ataque. Peter Parker lançou uma teia que bloqueou a manopla, enquanto Thor, Steve, Stark, Wanda, Visão, Pantera Negra, Dr. Estranho, os Guardiões, atacaram todos juntos. A união de todos fez com que a manopla fosse inutilizada e as joias liberadas ao mesmo passo em que neutralizaram Thanos e o destruíram. Ou seja, nosso sistema imune tem “poder” para combater o SARS-CoV-2, assim como outros patógenos, mas algumas características, intrínsecas à saúde do indivíduo, podem dificultar sua atuação. Por outro lado, há desbalanços entre as células do sistema imune (muita ou pouca célula T, por exemplo, texto sobre isso aqui) e outras situações que podem levar a respostas exacerbadas, o que também é prejudicial e pode fazer com que a COVID-19 avance para fase severa ou leve o indivíduo a óbito. Em se tratando da COVID-19, na presença de sintomas ou em contato com pessoas positivas, é muito importante que seja feito teste diagnóstico e que se procure um médico.
Stark, ao observar que a teia do Homem-Aranha havia sido a arma mais eficiente em bloquear a manopla de Thanos, solicitou à Pepper que as Indústrias Stark produzissem lançadores de teias (que ele chamou de anticorpos monoclonais) para que pudessem ser testados e utilizados no futuro. Ele também pediu para que Peter se lembrasse disso tudo no futuro, que tivesse memória, pois ela ajudaria caso algum clone de Thanos viesse à Terra no futuro. Além disso, os Vingadores estavam agora muito preocupados com novos titãs, à semelhança de Thanos, chamados variantes, que poderiam enfraquecer as forças de defesa da Terra. Nessa semana, a revista Science trouxe a preocupação a respeito do escape (estratégia que patógenos possuem para se adaptar e evoluir, se protegendo do ataque do sistema imune) dos coronavírus [7]. Esses vírus adquirem substituições mais lentamente do que outros vírus de RNA, devido a uma proteína (polimerase) que faz revisão de seu material genético. Na Spike, há exclusões recorrentes que superam essa taxa de substituição lenta, o que gera as variantes. As variantes de exclusão surgem em diversas origens genéticas e geográficas, transmitem de forma eficiente e estão presentes em novas linhagens, incluindo as de preocupação global atual, além de também conferir resistência a anticorpos neutralizantes.
Finalmente, para maior proteção da Terra e de outros planetas, a união de todos os heróis é imprescindível. Os Vingadores montaram um elaborado sistema de defesa, juntamente com os Guardiões, a Capitã Marvel e outros heróis, como o Surfista Prateado, Adam Warlock e Nova, que foi chamado de vacina. Ah, você não conhece alguns desses? Pois é, eles só são conhecidos por alguns… mas pode confiar neles, assim como nas vacinas, pois eles são super poderosos! Esse sistema é uma forma de vigilância que ativa rapidamente uma defesa elaborada, específica e mais rápida, formando uma rede de proteção estendida a todos os planetas. Porque afinal, a defesa da Terra depende das forças e ajuda de todo o Universo.
Referências
[1] Meckiff BJ, Ramírez-Suástegui C, Fajardo V, Chee SJ, Kusnadi A, Simon H, Eschweiler S, Grifoni A, Pelosi E, Weiskopf D, Sette A, Ay F, Seumois G, Ottensmeier CH, Vijayanand P. Imbalance of Regulatory and Cytotoxic SARS-CoV-2-Reactive CD4+ T Cells in COVID-19. Cell. 2020 Nov 25;183(5):1340-1353.e16. doi: 10.1016/j.cell.2020.10.001.
[2] Schattgen SA, Thomas PG. TRH cells, helpers making an impact in their local community. Sci Immunol. 2021 Jan 8;6(55):eabf2886. doi: 10.1126/sciimmunol.abf2886.
[3] Swarnalekha N, Schreiner D, Litzler LC, Iftikhar S, Kirchmeier D, Künzli M, Son YM, Sun J, Moreira EA, King CG. T resident helper cells promote humoral responses in the lung. Sci Immunol. 2021 Jan 8;6(55):eabb6808. doi: 10.1126/sciimmunol.abb6808.
[4] Johnnidis JB, Muroyama Y, Ngiow SF, Chen Z, Manne S, Cai Z, Song S, Platt JM, Schenkel JM, Abdel-Hakeem M, Beltra JC, Greenplate AR, Ali MA, Nzingha K, Giles JR, Harly C, Attanasio J, Pauken KE, Bengsch B, Paley MA, Tomov VT, Kurachi M, Vignali DAA, Sharpe AH, Reiner SL, Bhandoola A, Johnson FB, Wherry EJ. Inhibitory signaling sustains a distinct early memory CD8+ T cell precursor that is resistant to DNA damage. Sci Immunol. 2021 Jan 15;6(55):eabe3702. doi: 10.1126/sciimmunol.abe3702.
[5] Takahashi T, Iwasaki A. Sex differences in immune responses. Science. 2021 Jan 22;371(6527):347-348. doi: 10.1126/science.abe7199.
[6] Murphy WJ, Eizirik E, Johnson WE, Zhang YP, Ryder OA, O’Brien SJ. Molecular phylogenetics and the origins of placental mammals. Nature. 2001 Feb 1;409(6820):614-8. doi: 10.1038/35054550.
[7] McCarthy KR, Rennick LJ, Nambulli S, Robinson-McCarthy LR, Bain WG, Haidar G, Duprex WP. Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. Science. 2021 Feb 3:eabf6950. doi: 10.1126/science.abf6950.
Os nomes de personagens citados neste texto da Rede Análise Covid-19, de autoria de Melissa Markoski, são de propriedade da Marvel Comics (Disney) e foram empregados com objetivo educacional.
