Autores: Larissa Brussa Reis (@laribrussa); Mateus Falco (@mateuslfalco)
Revisores: Isaac Schrarstzhaupt (@schrarstzhaupt); Marcelo Bragatte(@marcelobragatte)
Ivermectina é um vermífugo usado no tratamento de vários tipos de infestações por parasitas dentre elas: sarna, oncocercose (uma doença parasitária causada pela infecção da lombriga Onchocerca volvulus), ascaridíase e filaríase linfática. Ela é o fármaco (princípio ativo) de um medicamento responsável por uma das maiores intervenções de saúde em países africanos e da América Latina nos últimos 40 anos [1]. Por possuir um amplo espectro de ação, a Ivermectina vem sendo estudada em diferentes doenças, até mesmo para o controle da malária.
Embora a ação biológica primordial da droga seja o bloqueio de uma proteína que funciona como canal nos parasitas helmintos (vermes geralmente visíveis a olho nu), sua atividade em culturas de células contra vírus de RNA e DNA é estudada e conhecida há quase uma década. Em 2018 e 2019, estudos em modelos animais com pseudo-raiva (Doença de Aujeszky) demonstraram eficácia para esse tratamento. Já em estudos com vírus Zika, no entanto, foi considerada ineficaz. Na infecção pelo vírus da Dengue, apenas um estudo clínico avaliou o medicamento, também sem qualquer eficácia clínica.
No entanto, o mecanismo proposto de ação da droga, que consegue bloquear uma proteína que teria função no transporte viral, torna esse medicamento interessante para ser explorado contra a COVID-19 por meio de ensaios clínicos conduzidos com segurança. Por ser um medicamento disponível e acessível, incluído na Lista de Medicamentos Essenciais da OMS, e pelo seu longo histórico de segurança clínica, o medicamento já está em testes clínicos para uso contra a doença em todo o mundo [2].
Em junho de 2020, um estudo colaborativo liderado pelo Biomedicine Discovery Institute (BDI) da Monash University, em Melbourne, na Austrália, em conjunto com o Instituto Peter Doherty de Infecção e Imunidade (Doherty Institute), mostrou que a Ivermectina possui atividade antiviral, através de testes realizados em culturas de células, contra o SARS-CoV-2 (causador da COVID-19). O estudo indicou que um único tratamento foi capaz de efetuar uma redução de aproximadamente 5000 vezes a quantidade de vírus em 48 horas nas culturas de células. Porém, a dose necessária para ser eficiente nesta redução do vírus para o corpo humano foi muito superior à recomendada na bula. Portanto, se esta mesma dose fosse usada nos pacientes para prevenir e/ou tratar a infecção pelo SARS-CoV-2, o corpo humano não suportaria a dose da Ivermectina[3]. Esse estudo, junto com questões políticas, foi o suficiente para que a Ivermectina ganhasse o status de “droga milagrosa contra COVID-19” e fosse incluída no “Kit COVID-19” disponibilizado pelo Governo Federal brasileiro, embora a ANVISA tenha se manifestado contra o uso desse fármaco para prevenção e tratamento da COVID-19 [4]. Isso porque, em relação aos testes clínicos (ou seja, com pacientes), os estudos apresentaram resultados inconsistentes no tratamento precoce da doença, e não há evidências científicas robustas de que a Ivermectina ajuda na terapêutica contra o novo coronavírus, podendo ainda trazer problemas se usada indiscriminadamente [5].
O termo “droga milagrosa” foi usado no testemunho concedido pelo Dr. Pierre Kory ao Comitê de Segurança Nacional dos Estados Unidos da América, em 08/12/2020. Pierre é membro do Front Line Covid-19 Critical Care Alliance (FLCCA), grupo responsável pela criação do protocolo de tratamento hospitalar para COVID-19 chamado de MATH+. As iniciais da sigla representam os medicamentos usados, tais como Metilprednisolona, Ácido ascórbico (vitamina C), Tiamina (vitamina B1), Heparina e + que representam outros. Dentre esses “outros” aparecem estatina, zinco, vitamina D, famotidina, magnésio e melatonina. Ressaltamos que a lista anterior de medicamentos foi criada para o tratamento hospitalar de pacientes em fase de complicação pulmonar da doença, conforme sugestão do grupo FLCCA. Segundo o Dr. Kory os resultados do tratamento hospitalar ainda serão publicados pelo Journal of Critical Care Medicine.
Em seu testemunho, o Dr. Kory afirma a necessidade de um tratamento de baixo custo, preventivo e precoce, sugerindo assim a “droga milagrosa” Ivermectina anunciando-a como medicamento altamente seguro, de baixo custo e ampla distribuição, além de ter sido responsável pela premiação do Nobel de Medicina. Contudo, a premiação pela descoberta do medicamento não indica necessariamente a sua utilização para qualquer doença existente, estudos devem ser realizados antes da definição da segurança e eficácia. O Nobel de Fisiologia e Medicina de 2015 foi concedido ao irlandês William C. Campbell e partilhado com o japonês Satoshi Omura, pela descoberta da terapia contra infecções por vermes e não contra outras enfermidades. Não existe dúvida quanto ao baixo custo do medicamento e a ampla distribuição para o tratamento de parasitoses, tanto que está listado como uma das drogas essenciais indicadas pela OMS, junto com outros anti-helmínticos, como albendazol e mebendazol. Mas isso não garante que o uso irrestrito do medicamento para qualquer doença possa ser benéfico. Estudos rigorosos devem ser feitos para avaliar a eficácia no tratamento de outras doenças, inclusive para COVID-19. A dose a ser administrada em pacientes precisa ser analisada para cada doença, relacionando a quantidade efetiva ao tratamento e evitando efeitos colaterais. E quando partimos para a análise dos dados usados como suporte e que supostamente indicariam a urgência desse medicamento para tratamento precoce de COVID-19, o rigor científico fica nebuloso. É nesse ponto que o milagre começa a se desfazer.
As fontes usadas como base científica no testemunho são um artigo não revisado por pares e o site ivmmeta que divulga uma meta-análise sobre a eficácia da Ivermectina no tratamento para COVID-19. Esse estudo faz parte do site c19study responsável por englobar estudos com hidroxicloroquina, anticorpos monoclonais, vitamina D, zinco e remdesivir. Uma crítica importante a se fazer é que o c19study é um portal que junta informações sobre estudos em forma de meta-análise, porém não indica os autores responsáveis pela manutenção dessa base de dados, a desculpa pode estar relacionada com medo de represália. A metodologia empregada nos estudos hospedados nessa página foi examinada no artigo “Análise crítica de aspectos metodológicos e conceituais do ‘c19study’. Esse artigo revelou limitações importantes na formulação dos estudos incluídos no site e alerta para o baixo nível de evidência como suporte na tomada de decisão pelos profissionais de saúde. Algumas das falhas mencionadas no artigo são a falta de critério na escolha dos estudos, ausência na definição do desfecho do estudo, omissão do risco de viés dos estudos escolhidos, uma falsa percepção de “ciência aberta”, o anonimato dos autores e a falta da declaração de conflito de interesses.
Meta-análise
Uma meta-análise é um estudo que resume outros estudos e é capaz de aumentar a quantidade de dados analisados utilizando como base outros artigos. Tomando como enfoque os resultados apresentados na suposta meta-análise contida no site c19study, que inclui os estudos com Ivermectina, e confirmando a perfeita análise das limitações feita pelo artigo mencionado acima, outros aspectos precisam de um maior aprofundamento. O primeiro e mais estranho é a forma como essa meta-análise foi construída. No site, eles mencionam ser um estudo dinâmico. Isso significa que a cada estudo lançado sobre o assunto de interesse, os resultados serão adicionados na plataforma, sem nenhum critério de inclusão ou exclusão, como é comum em meta-análises. O que também causa estranheza é o fato da meta-análise não apresentar uma conclusão ou fechamento para análise final dos resultados colhidos e assim guiar a tomada de decisão dos médicos.
Sendo assim, os “autores” (entre aspas por serem anônimos) podem ir adicionando novos estudos que tenham resultados convenientes para o desfecho pretendido, além de evitar uma verificação mais aprofundada por uma revista científica. Esse mecanismo dinâmico, em uma análise precipitada, parece perfeito porque indica o melhor tratamento no momento e pode ser corrigido durante o processo de análise. Contudo, esse mecanismo não atende os requisitos básicos de uma meta-análise, cujos estudos que são incluídos passam por critérios de inclusão e exclusão definidos antes e durante as buscas em bases de dados científica, esses critérios não foram demonstrados no trabalho. Outro ponto é que não foram analisados por pares e de maneira independente com a finalidade de evitar tendências no estudo. Essa dita meta-análise do site c19study gera insegurança na tomada de decisão porque os parâmetros de análise comparativa são perdidos na evolução do estudo, sem contar o fato do viés de escolha na inserção de novos dados que favorecem o medicamento ou desejo dos “autores”.
Sobre a metodologia e resultados da meta-análise é possível verificar alguns detalhes cruciais formulados de modo a manipular e validar o resultado positivo para a Ivermectina. No site c19study a meta-análise visa responder sobre a eficácia da Ivermectina, constam 24 estudos selecionados. Porém, essa seleção apresenta um problema que está demonstrado na Figura 1: todos os artigos selecionados apresentam resultados positivos. É possível verificar na segunda e terceira coluna que os artigos com esses resultados são os selecionados, e na quarta coluna a porcentagem de estudos com resultados positivos (todos com 100%). Esse tipo de montagem de um estudo de meta-análise é um sonho ideal, uma utopia científica, pois se existisse qualquer medicamento com esses dados afirmados, não haveria dúvidas em usá-los. O milagre não deve ser questionado por quem não tem fé, mas o propagador do milagre pode ser colocado em dúvida e questionado! Assim age a ciência.
Figura 1 – Tabela com a seleção de artigos que apresentam somente resultados positivos.
Sobre o tratamento precoce usando Ivermectina, tema tratado como urgência pública pelo Dr. Kory em seu depoimento, verificamos os resultados expostos na meta-análise, pegando como exemplo dois estudos, de Carvallo e de Cadegiani. É importante salientar que esses estudos ainda não foram revisados por pares e estão hospedados no site medRxiv, um site que divulga artigos ainda não publicados oficialmente e que apresenta um alerta em vermelho (Figura 2) avisando que os trabalhos nessa plataforma são preliminares e não devem ser usados como orientação na prática clínica ou propagados como uma informação estabelecida.
Somando os resultados desses dois estudos, a suposta meta-análise indica uma melhora de 85% no risco de mortalidade com o uso da Ivermectina (Figura 3). Porém, a meta-análise sobre Ivermectina representada nessa figura ainda não é um fato consumado e nem deveria ter sido usada como fonte pelo Dr. Kory, pois requer muita cautela na verificação dos dados do resultado. Nesse artigo sobre interpretação crítica dos resultados de uma meta-análise, os autores mencionam como critérios de exclusão de estudos para execução de uma meta-análise os seguintes aspectos: trabalhos não publicados e com baixa qualidade metodológica. Assim fica evidente que a soma dos trabalhos citados não deveria ser considerada no estudo, ou seja, o resultado é nulo e não os 85% afirmados.
Figura 2 – Tela inicial do portal medRxiv responsável por hospedar artigos científicos não revisados sobre saúde. Em vermelho a mensagem de alerta sobre o cuidado com conteúdo dos artigos, para não utilizá-los como guia na prática clínica e nem publicá-los como informação definitiva.
Continuando a verificação dos artigos utilizados, e lembrando que não foram revisados por pares, o estudo de Cadegiani avalia a associação da azitromicina com outro medicamento (Ivermectina, hidroxicloroquina ou nitazoxanida) na diminuição dos sintomas da COVID-19. Essa situação é relevante, pois os resultados desse estudo consideram duas medicações combinadas como azitromicina e Ivermectina. Porém, quando os resultados desse estudo entram na meta-análise do c19study a conclusão fica incerta, pois na avaliação do site somente a Ivermectina é contabilizada para a melhora na taxa de mortalidade, sendo que o estudo de Cadegiani avalia melhora de sintomas e não mortalidade, demonstrando outra confusão com relação aos desfechos presentes no c19study. Outro detalhe importante no estudo de Cadegiani é que a média de idade dos pacientes está abaixo de 60 anos. Assim verifica-se um limitador importante quanto ao desfecho dos resultados (mortalidade) apresentados pela meta-análise. No Brasil a taxa de mortalidade é maior em pacientes acima de 60 anos, chegando a 73%, portanto, as combinações dos medicamentos são pouco relevantes neste grupo. São necessários mais estudos sobre a ação de cada medicamento em separado para que se obtenha um resultado reprodutível e aplicável.
Figura 3 – Resultado da meta-análise utilizando como fonte os artigos não revisados de Carvallo e Cadegiani.
O outro estudo incluído na meta-análise do c19study, de Carvallo, tem como objetivo avaliar a segurança e eficácia do conjunto de medicamentos Ivermectina, dexametasona, enoxaparina e aspirina® contra a COVID-19. O número de pacientes deste estudo foi de 167, com média de idade de 55,7 anos. Aqui, novamente o limitador de idade (menor que 60 anos) sendo usado para o desfecho mortalidade analisada pela meta-análise. Segundo o estudo ainda não publicado oficialmente, do total de pacientes, 135 apresentavam estágio moderado de COVID-19 e não apresentaram piora dos sintomas e nem precisaram de hospitalização. E dos 32 pacientes restantes, 31 não apresentaram piora dos sintomas e ocorreu 1 óbito. Esse paciente que foi a óbito foi incluído no estudo com quadro severo de COVID-19. Novamente, a meta-análise do c19study utilizou dados de um estudo com múltiplos medicamentos e avaliou especificamente a Ivermectina, acrescido ao fato de pacientes com faixa etária em média de 60 anos, sinalizando apenas um paciente com COVID-19 severa e com desfecho em óbito, fica demonstrado o viés quanto ao desfecho mortalidade no uso da Ivermectina.
Resta a pergunta: o que leva um grupo de pessoas (não é possível caracterizar como cientista) a fazer uma divulgação dessas, com esses erros escancarados? Poderíamos detalhar outros erros metodológicos desse falso estudo, mas o melhor recado sobre estudos desse porte foi feito pelo professor Dr. Luís Correa sobre um estudo brasileiro que analisou a Nitazoxanida e segundo as palavras do prof. Luís “que nem deveria ter sido executado”. Ele não questiona a metodologia científica, mas o processo anterior de escolha do tema de pesquisa, sendo que está condenado ao resultado nulo. Em épocas de recursos escassos como a atual, financiamentos são liberados para pesquisas inúteis, mesmo sabendo que precisamos de recursos financeiros, materiais e humanos com foco no combate comprometido e sério à pandemia ao invés de propagandear um tema sem benefício para a sociedade.
Hoje, no Brasil, temos três ensaios clínicos acontecendo para testar o uso da Ivermectina, sendo apenas um com objetivo determinar a eficácia clínica e a segurança de diferentes doses de Ivermectina sozinha, em pacientes com diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2 [7], um para verificar se a hidroxicloroquina associada ao zinco em comparação à Ivermectina associada ao zinco é eficaz como profilaxia para profissionais assintomáticos envolvidos no tratamento de casos suspeitos ou confirmados de COVID-19 [8] e um para verificar a eficácia de Ivermectina associada a losartana como profilaxia para eventos graves em pacientes com câncer e diagnóstico recente de COVID-19 [9]. O principal a destacar aqui é que todos esses estudos ainda estão sendo realizados e estão na fase inicial de recrutamento de pacientes.
México
Ainda no testemunho do Dr. Kory, ele alerta para a suposta descoberta que ajudou a erradicar a COVID-19 em muitas regiões do mundo que adotaram a Ivermectina. Um alerta como esse seria muito pertinente nesse momento em que todos estamos tentando diminuir o número de casos e óbitos. O mais estranho dessa afirmação é que o Dr. Kory disse que a descoberta ajudou a erradicar a COVID-19 em um momento em que presenciamos aumento dos casos diariamente. Essa afirmação deveria ser completamente desacreditada, mas mesmo assim vamos verificar! Ele apresenta dados de regiões do México para sustentar seu ponto de vista.
De acordo com a fala do Dr. Kory, o estado de Chiapas no México adotou o tratamento com Ivermectina em 1º de agosto e apresentou uma redução em dois terços dos casos de contaminação. Além disso, ele mencionou que essa região apresenta o menor número de óbitos comparado com outros estados do México. A análise dos dados atuais do Johns Hopkins, maior repositório de dados sobre COVID-19, apresenta resultados conflitantes com os mencionados pelo Dr. Kory. A taxa atual de casos fatais é de 14,79% em Chiapas, e outros estados que fazem divisa com ela como Tabasco tem a taxa de 7,66% e Oaxaca com taxa de 7,68%. Sendo assim, Chiapas tem no mínimo o dobro das taxas dessas regiões, diferente do argumento sustentado pelo doutor. Apenas como comparativo, a taxa de mortalidade da cidade do México está em torno de 5,47%. Com esses dados em vista, é possível afirmar que no estado de Chiapas a COVID-19 não foi erradicada pelo uso de Ivermectina e, se isso fosse verdade, os casos deveriam estar zerados e não diminuídos. Erradicar significa eliminar a doença, em termos científicos é reduzir a zero a prevalência da doença, e essa medida só ocorreu com a varíola graças a intensa campanha de vacinação mundial. Portanto, não foi um milagre que definiu o destino mundial, mas a ciência, muito trabalho para imunizar a população e a conscientização das pessoas para aderir às vacinas, garantindo a promoção da saúde da população e uma melhora na qualidade de vida.
Conclusão
Propagandear um medicamento como cura milagrosa para uma doença nova é uma atitude prejudicial em vários pontos. Primeiro: o risco da automedicação. A pandemia levou pessoas a recorrerem aos mais diferentes tratamentos, na esperança de evitar o pior e com isso poder baixar a guarda quanto à segurança em relação aos medicamentos. Segundo: a falta de estudos de qualidade quanto a segurança do remédio impede de sabermos quais efeitos colaterais podem ocorrer em médio ou longo prazo. Terceiro: o populismo médico levou a criação de suportes ao gestores públicos por meio de comunidades de ciência alternativa. Quarto: a necessidade de uma resposta imediata frente a crise de saúde gerou soluções sem embasamento científico criterioso. E quinto: o surgimento de frentes que usam do modelo científico com intenção diversa, principalmente a criação de notícias falsas. Esses aspectos podem ser aprofundados no excelente texto sobre drogas milagrosas, populismo e ciência alternativa, dos autores Guilherme Casarões e David Magalhães.
Na análise sobre o “milagre” da Ivermectina foi possível verificar todos os pontos mencionados acima. Alertamos que estudos clínicos randomizados precisam ser feitos para que o uso clínico de um medicamento tenha embasamento científico. Utilizar da metodologia científica e distorcer suas regras com finalidade de validar um ponto de vista específico é inadmissível. A segurança que o método científico representa para a humanidade não pode ser deturpada. O mais alto grau de robustez científica, que é a meta-análise, foi usado de maneira corrompida como ferramenta de propaganda. Além disso, a falta de autores responsáveis pelo “estudo” é uma situação extremamente inusitada, pois não temos acesso aos responsáveis pelos dados analisados. Não deveria existir medo de represália por parte dos supostos autores, pois a comunidade científica foi construída por meio do debate dos resultados. Se esconder do debate demonstra a falta de confiança no próprio estudo.
Por fim, podemos citar uma revisão sistemática publicada em 2020 numa revista do grupo Springer Nature, uma revista bem conceituada no campo de antibióticos. Heidary e Gharebaghi destacam que a Ivermectina desempenha um papel em vários mecanismos biológicos, e pode servir como um candidato potencial no tratamento de uma ampla gama de vírus, incluindo COVID-19, bem como outros tipos de vírus de RNA de fita simples [8]. Estudos em modelos animais revelaram uma ampla gama de efeitos antivirais da Ivermectina, no entanto, os ensaios clínicos são necessários para avaliar a eficácia potencial da Ivermectina no ambiente clínico [8]. Existem, sim, centros de pesquisa que estão fazendo o trabalho de forma corajosa e expondo os resultados da forma correta. A Ivermectina pode ser um medicamento promissor, mas para termos a confirmação disso é necessário aguardar as pesquisas clínicas em andamento, evitar a automedicação, e ter uma visão crítica sobre notícias que revelam a descoberta de “curas” e “erradicação”. E, como sempre é mencionado, buscar informações científicas de qualidade. Se tiver dúvida, não hesite em perguntar!
Referências:
[1] Boussines, 2005. Ivermectin. Dissponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15318139/
[2] Banerjee et al., 2020. The Battle against COVID 19 Pandemic: What we Need to Know Before we “Test Fire” Ivermectin. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7417290/
[3] Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011
[4] https://pebmed.com.br/anvisa-se-manifesta-contra-o-uso-da-Ivermectina-na-covid-19/
[5]https://saude.abril.com.br/medicina/Ivermectina-o-que-sabemos-sobre-seu-uso-contra-o-coronavirus/
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04431466?term=ivermectin&cond=Covid19&cntry=BR&draw=2&rank=3
[7] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04384458?term=ivermectin&cond=Covid19&cntry=BR&draw=2&rank=2
[8] Heidary e Gharebaghi, 2020. Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. Disponível em: https://www.nature.com/articles/s41429-020-0336-z
